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Ercros SA 6/20/12 Dr. Maria Carmen Cruzado Geschäftsführer Ercros SA Paseo del Deleite, S / N 28300 Aranjuez Madrid Spanien Sehr geehrte Frau Cruzado, während unserer 11. bis 15. Juli 2011 Inspektion Ihrer pharmazeutischen Wirkstoff-Produktionsstätte , Ercros SA, Paseo del Delite, 2803 Aranjuez, Madrid, Spanien, identifizierten Ermittler der Food and Drug Administration (FDA) signifikante Abweichungen von der aktuellen Good Manufacturing Practice (CGMP) für die Herstellung von APIs. Diese Abweichungen führen dazu, dass Ihre API (s) im Sinne von Section 501 (a) (2) (B) des Federal Food, Drug und Cosmetic Act (das Gesetz) verfälscht wird 21 U. S.C. (EWG) Nr. 351 (a) (2) (B) dahingehend, dass die verwendeten Verfahren oder die für ihre Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Haltung verwendeten Einrichtungen oder Kontrollen nicht konform sind oder nicht in Übereinstimmung mit diesen Vorschriften betrieben oder verwaltet werden, CGMP. Wir haben Ihre Firmrsquos-Antwort vom 5. August 2011 überprüft und feststellen, dass es keine ausreichenden Korrekturmaßnahmen gibt. Spezifische Abweichungen, die während der Inspektion beobachtet werden, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: 1. Nichtbeachtung der Bestätigung, dass Ihr Wassersystem in der Lage ist, konsequent gereinigtes Wasser zu produzieren, das für seinen bestimmungsgemäßen Gebrauch geeignet ist. Ihre API, (b) (4). Wird bei der Herstellung von sterilen Arzneimitteln (Arzneimitteln) verwendet. Ihre Firma konnte die Leistung des gereinigten Wassersystems, das Wasser für das (b) (4) liefert, nicht überprüfen. Es ist wesentlich, dass dieses Wassersystem konsequent Wasser erzeugt, das eine geeignete Endotoxingrenze trifft, um eine Kontamination der (b) (4) API zu verhindern. Ihre Firma begann das gereinigte Wassersystem im November 2004 zu verwenden, führte aber bis Januar 2010 keine Validierung des Systems durch. Die 2010 durchgeführte Validierung war retrospektiv und beinhaltete sehr begrenzte Stichprobendaten. Bezeichnenderweise enthielt diese Studie 2010 Daten von nur einem Einsatzort pro Monat über einen Zeitraum von elf Monaten. Englisch: eur-lex. europa. eu/LexUriServ/LexUri...0083: EN: HTML Die Validierung scheiterte daran, eine gründliche Bewertung der für die Durchführung des Systems relevanten Elemente, wie eine Bewertung der Wasserqualität bei jedem Schritt des Verfahrens (b) (4), eine gründliche Bewertung an allen Gebrauchsstellen, vorzunehmen Eine vollständige mikrobielle und Endotoxin-Analyse. In Ihrer Antwort geben Sie an, dass Sie eine retrospektive Validierung des Systems durchführen möchten. Allerdings fehlen Ihrer Antwort spezifische Methoden, Akzeptanzkriterien und nicht adressieren, ob adäquate retrospektive Daten verfügbar sind, um festzustellen, dass das System tägliche Kontrolle beibehalten. In Ihrer Antwort auf dieses Schreiben beschreiben Sie bitte die Validierung des gereinigten Wassersystems, das Sie durchführen werden, und beschreiben Sie, wie das aktuelle Programm zur Überwachung des Wassers (einschließlich der Häufigkeit der Überwachung) dafür sorgt, dass das System Wasser produziert Für jede von Ihrer Einrichtung hergestellte Charge. 2. Fehlende Dokumentation der vollständigen Rohdaten, die aus Prüfungen abgeleitet wurden, die durchgeführt wurden, um die Einhaltung der festgelegten Spezifikationen sicherzustellen. Zum Beispiel konnte Ihre Firma keine vollständigen Rohdaten liefern, die aus den Endotoxin-Tests an gereinigten Wasserproben gewonnen wurden, einschließlich einer vollständigen Beschreibung der Probe, der verwendeten Testmethode, der Aufzeichnung aller während des Tests erzeugten Rohdaten und der Unterschriften der Person, die Die Aufgabe und die Person, die es überprüft. Wir stellen fest, dass Sie beabsichtigen, diese nicht unterstützten Endotoxin-Ergebnisse in Ihrer vorgeschlagenen retrospektiven Wasser-Validierung, die im vorigen Abschnitt beschrieben wurden, zu verwenden. In Ihrer Antwort haben Sie festgestellt, dass Sie die Endotoxin-Labor-Verfahren zu überarbeiten. Ihre Antwort konnte keine Daten zur Unterstützung der tatsächlichen Bedingungen der durchgeführten Tests und eine Bewertung aller anderen Laboroperationen enthalten, für die eine unzureichende Aufzeichnung der Rohdaten vorliegt. Ihre Antwort auf dieses Schreiben sollte ein aktualisiertes Verfahren zur Endotoxintestung sowie eine Bewertung aller Testverfahren und die Dokumentation / Aufbewahrung der zugehörigen Rohdaten umfassen. Dies ist eine wiederkehrende Beobachtung aus der FDA-Inspektion 2002 an Ihrem Standort. 3. Nichtbeachtung von Gebäuden und Ausrüstungen für die Herstellung von Zwischenprodukten und pharmazeutischen Wirkstoffen. Zum Beispiel beobachtete ein FDA-Ermittler während der Inspektion eine Ansammlung von Schmutz oben auf (b) (4) Tanks DF0094-00 und DF-0091-00 in der Nähe der Tanksrsquo-Luken. Ein Produktübertragungsrohr, das mit einem (b) (4) Tank verbunden war, schien ein Leck zu haben, wobei sich das resultierende Material um und unter dem Loch herum aufbaute. Zusätzlich werden die in (b) (4) von (b) (4) API verwendeten (b) (4) Tanks DF-0094-00 und DF-0091-00 und (b) (4) JL-011-00 verwendet , Nicht seit der letzten Kampagne, ungefähr (b) (4) Monate vorher gesäubert worden. Das Innere der Ausrüstung hatte ungefähr einen halben Zoll einer weißen Substanz angesammelt und enthielt ein flaches Flüssigkeitsbecken am Boden. Darüber hinaus wurde das Gebäude (b) (4) in einem Zustand der Disrepair mit mehreren großen Öffnungen, die einen Eingangspunkt für Schädlinge bereitgestellt beobachtet. Das Vorhandensein von Schädlingen wurde von einem FDA-Ermittler bestätigt, der Vogelfedern in der Pflanze beobachtete und Spinnen, die sich in der Nähe der Luke des (b) (4) Tanks DF-0094-00 befanden. In Ihrer Antwort versprachen Sie, das Verfahren für Reinigung und Wartung zu revidieren und ldquoimprove Schädlingsbekämpfung in der Nähe der (b) (4) tanks. rdquo Ihre Antwort fehlt spezielle Korrektur und vorbeugende Maßnahmen in Bezug auf Wartung, und Sie haben nicht Ihr Schädlingsbekämpfung Programm zu verbessern Für Ihre gesamte Anlage. Ihre Antwort auf dieses Schreiben sollte Daten liefern, um die Angemessenheit der Reinigungsmethoden zu gewährleisten, um eine Kreuzkontamination zu verhindern. Ihre Antwort sollte auch spezifische Details der Reparaturen an Ihrer Anlage und eine erweiterte Schädlingsbekämpfung Programm enthalten. 4. Unzureichende oder unzureichende Untersuchung der kritischen Abweichungen oder des Versagens eines Loses, seine Spezifikationen oder Qualitätsnormen einzuhalten. Beispielsweise sind die IR-Spektren von (b) (4) API-Losen (b) (4). Und (b) (4) nicht mit dem IR-Spektrum des Standards übereinstimmen. Die Qualitätseinheit veröffentlichte diese Lose. Die Qualitätseinheit konnte das Vorhandensein von Banden in den IR-Spektren, die nicht mit dem Spektrum des Standards übereinstimmen, dokumentieren und untersuchen. In Ihrer Antwort geben Sie an, dass die Qualitätseinheit nicht untersucht hat, da sie der Meinung war, dass die zusätzlichen Peaks in den IR-Spektren auf Umgebungsbedingungen (b) (4) zurückzuführen sind. Ihre Antwort konnte nicht erklären, warum Umgebungs - (b) (4) Banden nur die Spektren für die oben genannten Partien, nicht aber das Referenz-Standardspektrum beeinflussen. Ihre Antwort antwortete auch nicht unter welchen Bedingungen Analysten potentiell Hintergrundkorrekturen durchführen konnten, um die (b) (4) Banden zu entfernen. Bitte geben Sie in Ihrer Antwort auf dieses Schreiben spezifische Maßnahmen an, um sicherzustellen, dass Unterschiede zwischen Muster - und Referenz-Standardspektren identifiziert, dokumentiert und untersucht werden. Darüber hinaus hat Ihre Firma nicht untersucht Ausflüge von Temperatur und relativer Luftfeuchtigkeit in Ihre Stabilität Kammern und Proben-Retention Raum, und nicht zu untersuchen, inkorrekte Kennzeichnung von Laborproben, die zu Laborfehler führte. In Ihrer Antwort Ihre Firma versprach, die Verfahren für jede dieser Fragen zu überarbeiten. Ihrer Antwort fehlen spezifische Korrektur - und Vorbeugungsmaßnahmen, um sicherzustellen, dass zukünftige Ergebnisse aus den Spezifikationsergebnissen (OOS) und Abweichungen gründlich untersucht und dokumentiert werden. Bitte beschreiben Sie in Ihrer Antwort, wie diese Anliegen für alle Labor - und Qualitätskontrollverfahren behandelt werden. 5. Nichtüberprüfen und dokumentieren die Eignung der Prüfmethoden unter den tatsächlichen Einsatzbedingungen. Ihre Firma hat es unterlassen, eine Überprüfung unter den tatsächlichen Verwendungsbedingungen der folgenden Labortestmethoden durchzuführen und zu dokumentieren: Verwandte Substanzmethode (HPLC), die für die Freisetzung und Stabilitätstest von (b) (4) API, (B) (4) API-, mikrobielle und Endotoxin-Testverfahren, die verwendet werden, um die Qualität des gereinigten Wassers zu überwachen, und Assay (Titrations) - Verfahren zur Freisetzung und Stabilitätstest von (b) (4) API. Darüber hinaus konnte Ihre Firma während der Inspektion keine erzwungenen Verschlechterungsdaten liefern, um die Eignung der HPLC-Testmethode für die Stabilitätsprüfung von (b) (4) API zu unterstützen. Die Überprüfung der Chromatogramme aus der Freisetzungsprüfung verwandter Stoffe für (b) (4) API-Partien (b) (4) und (b) (4) zeigen Peaks, die sich nicht trennen, was darauf hindeutet, dass das Verfahren nicht in der Lage ist, Stoffe. In Ihrer Antwort schlagen Sie vor, eine Verifizierung der Methoden entsprechend Ihren firmensrsquos Anforderungen durchzuführen. Ihre Antwort liefert nicht die Verfahren und Akzeptanzkriterien für die Verifikationsstudien und nicht die Auswirkungen der ungenügend validierten / überprüften Methoden auf zuvor freigegebene Materialien zu bestimmen. In Ihrer Antwort auf dieses Schreiben wenden Sie sich bitte an diese Fragen und geben eine Risikobewertung für mögliche Verunreinigungen, die in Buchstabe b) (4) den Partien b) (4) und (b) (4) vorliegen. Sie sind dafür verantwortlich, dass alle analytischen Methoden vor der fortgesetzten Herstellung und Freisetzung von API-Losungen nach US überprüft werden. Sie sind auch dafür verantwortlich, dass die Methoden, die für die Freigabe des Produkts in die USA verwendet werden, den CGMP-Anforderungen für die USA (d. H. Die Verwendung von USP-Verfahren) entsprechen. Dies ist eine wiederkehrende Beobachtung aus der FDA-Inspektion 2002 an Ihrem Standort. 6. Nichtbeachtung der potenziellen Auswirkungen von Änderungen im Herstellungsprozess auf die Qualität der Zwischenprodukte und API. Insbesondere hat Ihre Firma im April 2008 Änderungen in den Schritten des Herstellungsprozesses von (b) (4), einschließlich (b) (4), vorgenommen. Sie beabsichtigten, dass diese Änderungen das Reinheitsprofil der API direkt beeinflussen. Ihr Unternehmen eingestuft diese Änderungen als geringfügig und nicht benachrichtigen Hersteller von fertigen Arzneimitteln, die Ihre API der Änderungen von etablierten Produktions-und Prozesskontrolle Verfahren verwenden, bis die FDA-Ermittler darauf hingewiesen, diese Diskrepanz. In Ihrer Antwort geben Sie an, dass die Änderungen geringfügig waren, da sie sich auf die Zwischenstadien beziehen und keinen Einfluss auf die Produktspezifikationen hatten. Ihre Antwort zeigt an, dass es keine Änderung der API-Attribute außer a (b) (4) gab. Aber Sie haben keine Daten darüber, ob diese Änderungen beeinflussen etablierte Wiederholung oder Ablaufdatum. Darüber hinaus fehlen Ihrer Antwort ausreichende Korrektur - und Vorbeugungsmaßnahmen, um sicherzustellen, dass das Änderungsmanagementsystem die Kunden entsprechend den potenziellen Auswirkungen auf die Produktqualität, die Prozessvalidierung und den regulatorischen Status adäquat dokumentiert, bewertet, klassifiziert und den Kunden mitgeteilt wird. Ihre Antwort auf diesen Brief sollte eine Neubewertung aller Änderungen an Ihren Prozessen, sowohl ldquominorrdquo und ldquomajorrdquo vorgenommen werden. Die Überprüfung sollte verwendet werden, um Ihre Arzneimittelstammdateien entsprechend 21 CFR 314.420 zu aktualisieren, und Ihre Kunden sollten über die Summierung der Änderungen informiert werden, die Sie an Ihren Prozessen durchgeführt haben, und Ihre unterstützende Aussage, dass jede dieser Änderungen keine hatte Negative Auswirkungen auf die Qualität, Identität, Reinheit, Wirksamkeit oder Stabilität der von Ihnen hergestellten APIs. Die in diesem Schreiben enthaltenen Abweichungen sind keine allumfassenden Aussagen über Abweichungen in Ihrem Betrieb. Sie sind verantwortlich für die Ermittlung und Bestimmung der Ursachen der oben identifizierten Abweichungen und zur Verhinderung ihres Wiederauftretens und des Auftretens anderer Abweichungen. Wenn Sie weiterhin APIs in die Vereinigten Staaten versenden möchten, liegt es in Ihrer Verantwortung, dass Sie alle US-Standards für CGMP und alle anwendbaren U. S.-Gesetze und Vorschriften einhalten. Bis alle Korrekturen abgeschlossen sind und die FDA die Korrekturen der Abweichungen und die Übereinstimmung Ihrer Firma mit CGMP bestätigt hat, kann die FDA die Genehmigung von neuen Anwendungen oder Ergänzungen, die Ihre Firma als API-Hersteller angeben, zurückhalten. Darüber hinaus kann das Versagen, diese Abweichungen zu korrigieren, dazu führen, dass die FDA die Zulassung von Artikeln verweigert, die bei Ercros S. A. am Paseo del Delite, 28300 Aranjuez, Madrid, Spanien, in den Vereinigten Staaten ansässig sind. Die Artikel unterliegen der Ablehnung der Zulassung gemäß § 801 (a) (3) des Gesetzes 21 U. S.C. Nr. 381 (a) (3), da die Methoden und Kontrollen, die bei ihrer Herstellung angewendet werden, mit der derzeitigen Guten Herstellungspraxis im Sinne des § 501 (a) (2) (B) des Gesetzes 21 U. S.C. Abschnitt 351 (a) (2) (B). Wenn Sie aufgrund des Erhaltens dieses Warnschreibens oder im Allgemeinen erwägen, eine Entscheidung zu treffen, die zu einer verringerten Anzahl von Fertigarzneimitteln oder pharmazeutischen Wirkstoffen führt, die von Ihrer Produktionsstätte produziert werden, fordert FDA, dass Sie sich an das CDERrsquos Drug Shortages Program wenden Sofort, wie Sie Ihre internen Diskussionen beginnen, auf drugshortagesfda. hhs. gov, um sicherzustellen, dass Ihre Aktion (en) nicht negativ auf die öffentliche Gesundheit. Bitte informieren Sie dieses Büro innerhalb von fünfzehn Arbeitstagen nach Erhalt dieses Schreibens schriftlich über die spezifischen Schritte, die Sie getroffen haben, um Abweichungen zu korrigieren. Fügen Sie eine Erläuterung der einzelnen Schritte ein, um das Wiederauftreten von Abweichungen und Kopien der Begleitdokumente zu verhindern. Wenn Sie innerhalb von fünfzehn Arbeitstagen keine Korrekturmaßnahmen durchführen können, geben Sie den Grund für die Verzögerung und das Datum an, zu dem Sie die Korrektur durchgeführt haben. Bitte identifizieren Sie Ihre Antwort mit FEI 3003562118. Wenn Sie Fragen oder Bedenken bezüglich dieses Schreibens haben, wenden Sie sich an Milva E. Meleacutendez, Compliance Officer, unter der unten stehenden Adresse und Telefonnummer. US-Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation und Forschung Amt für Fertigungs - und Produktqualität Abteilung von International Drug QualityPrincipali Indici Mondiali responsabilit: Fusion Media möchte Sie daran erinnern, dass die auf dieser Website enthaltenen Daten sind nicht unbedingt Echtzeit oder akkurat sind. 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IBEX 35 Futuros Dic 2016 Gua para comentarios Desde Investitionen Espantildea le invitamos a que interactuacutee con otros usuarios y Compart con ellos sus Puntos de Vista und Sus dudas en relacioacuten con el mercado. Sin embargo, para que el debatte meer lo maacutes enriquecedor posible, por begünstigung, le rogamos que tenga en cuenta los siguientes criterios. Aporte valor a la conversacioacuten. Ceacutentrese en el tema ein Tratar y contribuya al Debatte con informacioacuten de intereacutes. Sea respetuoso. Recuerde que se puede rebatir un argumento de forma konstruktive und diplomaacutetica. Cuide la redaccioacuten. Vigile la puntuacioacuten, las mayuacutesculas y las tildes. NACHRICHT: El spam, los mensajes promocionales y los enlaces seraacuten eliminados de sus comentarios. Evite comentarios irreverentes, difamatorios o ataques personales gegen die otros autores o usuarios. Solo se permitiraacuten comentarios en castellano Gästebewertungen. 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Necesitaba una alludita..en que pgina se puede consultar el volumen de compra y Venta de una accin. es que queria Entar en Viscofan pero Antes necesitaba esa informacin. gracias Este comentario ya est incluido en sus Elementos Guardados Compartir este comentario en: Hola, buenos dias:.Soy Novato en esta Lindes, invierto en Futuros Ibex35, me va mal, no se identificar tendencias, alguien me puede ayudar, indicadores, marcadores, Sistemas, formas etc. etc. Un saludo. Sie können die eingebettete Seite über den folgenden Verweis aufrufen: Te recomiendo apuntarte al operarbolsa. foroactivo. Ah muestra todos los das su operativa burstil de maneres una uninformor gestore al que podrs preguntar online. Saludos Este COMENTARIO ya est incluido en sus Elementos Guardados Compartir este comentario en: Gracias compaero, por tu consejo, mich apuntare ya te dir, un saludo, gracias Este comentario ya est incluido en sus Elementos Guardados Compartir este comentario en: Hola, bscame en Mql5. 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